Üks samm edasi võitluses vähi vastu

Darja Lavõgina on taasiseseisvunud Eesti üks nooremaid doktorikraadi omanikke. Novembris kaitses ta kõigest 24-aastasena keemias doktoritöö, milles arendas ja sünteesis nn ARC-tüüpi ainete uue põlvkonna.

Neid aineid uurides ning täiustades on lootust tulevikus jõuda vähi, diabeedi ja teiste raskete haiguste ravimini, kirjutas Universitas Tartuensis.

Selleks, et 24-aastaselt doktorikraadi kaitsta, tuleb lihtsalt üks klass põhikoolis vahele jätta, nagu Lavõgina tegi ning magistrikraadile kulutada mitte üle aasta, mida samuti Lavõgina tegi. Lisaks tuleb kohe hakata usinalt laboris tööle, et esimene kaasautorlusega publikatsioon tuleks välja hiljemalt pärast bakalaureuseõppe lõppu.

Bioorgaanilise keemia juhtivteaduri Asko Uri uurimisrühma liikmena on keemiahuvi nüüdseks tipnenud doktoritööga «Adenosiini analoogi ja oligoarginiini konjugaatidel põhinevad proteiinkinaaside inhibiitorid».

Darja Lavõgina uuris oma doktoritöös seda, kuidas tõhusalt blokeerida molekule, mis võivad olla inimese kehas haigustekitajateks. Ta arendas välja nn ARC-tüüpi inhibiitorite uue põlvkonna ehk ained, mis on haigustekitajate tuvastamises ja blokeerimises üle saja korra efektiivsemad kui nende eellased.

Ravimite arendamise võimalused

Inimese organism on keeruline, põimunud valkude toimimise radadest koosnev süsteem. Probleemid iga üksiku teeraja kvaliteedis ja läbilaskevõimes võivad lõppkokkuvõttes saada saatuslikuks kogu organismile.

Uute ravimite väljatöötamisel on kaks lähenemist. Esiteks võib järjest läbi proovida erinevaid ravimikandidaate, kuni lõpuks loodetavasti leitakse ühend, mis võimaldab haigusest vabaneda või sümptomeid leevendada. Seejärel võib kindlaks teha, millist lüli antud aktiivne ühend mõjutab ning püüda sellest lähtudes ainet täiustada.

Teine võimalus on määratleda esialgu just see organismisisene nõrk lüli, mis on haiguse põhjustajaks ning leida siis ained, mis sobiksid selle nõrkuse kõrvaldamiseks. Käesoleval ajal on meditsiinis ning farmakoloogias muutunud valdavaks just teine suund, kuna nii saab vähendada ravimite testimisega seotud riske ja kulusid. «Selline ravimiarendus on ohutum ja efektiivsem, kui seda on erinevate ainete  läbiproovimine haiges organismis või lihtsustatud süsteemis,» sõnas autor.

Robin Hoodid meie kehas

Haigustekitajad, kelle mõjutamiseks üritab Darja ravimeid välja töötada, on valgud, mida nimetatakse proteiinkinaasideks. Erinevaid proteiinkinaase on inimese kehas kokku 518 ning tavaolukorras on suur osa neist organismi normaalseks funktsioneerimiseks hädavajalikud.

«Probleemid tekivad just siis, kui mingisuguse organismisisese häire tõttu muutub mõni kinaas kontrollimatult üliaktiivseks,» sõnas Lavõgina. Lõbusalt nimetab ta neid valke hullunud Robin Hoodideks. «Haigus tekib või siis on võimeline arenema just siis, kui mõni Robin Hoodina käituv valk meie kehas muutub kontrollimatult üliaktiivseks ja annab vaestele liiga palju, nii et organism läheb tasakaalust välja.»

Seetõttu on haiguste diagnostikaks ja raviks oluline arendada selliseid aineid, mis võimaldaksid konkreetsete proteiinkinaaside ebanormaalselt kõrge aktiivsuse tuvastada ning selle blokeerida.

Seni on kliinilistesse uuringutesse jõudnud üle 150 inhibiitori ehk valkude aktiivsust mõjutava aine, mis on suunatud 40 erineva proteiinkinaasi vastu. «Siiski tasub meeles pidada, et proteiinkinaase on kehas kokku 518 ning ühe konkreetse hullunud Robin Hoodi rajalt maha võtmine on seetõttu väga keeruline ülesanne.»

Uue põlvkonna aine

Asko Uri meditsiinilise keemia uurimisrühma koosseisus arendas Lavõgina ARC-tüüpi inhibiitoreid, mis on erilised selle poolest, et on võimelised korraga blokeerima lausa kaks olulist sõlme proteiinkinaasis. Ta uuris, kuidas ARC-d haigustekitajatega võitlevad ning kuidas nende omadusi veelgi stabiilsemaks ja spetsiifilisemaks kujundada.

Selleks kasutati röntgenkristallograafia tehnikat, mis võimaldab röntgenkiirguse abil saada 3D pildi kristalli koostisosade paigutusest. Need eksperimendid korraldati Saksamaa vähiuurimise keskuses Heidelbergis. Sellised pildid ARC-de ja proteiinkinaasi PKAc vahelisest «intiimelust» lõid unikaalse võimaluse ARC-de struktuuri täiustamiseks, et tagada inhibiitorite parem klammerdumine PKAc külge.

Tulemuseks oli uue ARC-III põlvkonna arendamine, mille parimad esindajad olid omakorda kuni 50 korda efektiivsemad kui ARC-II ühendid.

Robin Hood, nu pogodi!

Täiesti uute ainete testimine inimese või muu imetaja organismis on ebaeetiline, mõttetult riskantne ja kulukas. Seepärast tehti esmased ARC-de katsetused eraldatud proteiinkinaaside lahustes ning sealt selgus, millised kinaasid armastavad ARC-sid.

Kuna ainetel oli arengupotentsiaali, siis jätkati katsetusi keerulisemates süsteemides.

Uuriti, kas ARC-d on võimelised sisenema elusrakkudesse ja -kudedesse ning seejärel mõjutama proteiinkinaaside aktiivsust nende loodusliku toimimise keskkonnas. Sobivaks testsüsteemiks kujunes roti ajust isoleeritud arterite silelihaskude, mis sisaldab rohkesti nii proteiinkinaasi PKAc kui sellega sarnast PKGI. Nende katsetuste tegemiseks sõitis Lavõgina USA-sse Vermonti. Saadud tulemus näitas esmakordselt, et ARC-tüüpi ühendid on kasutatavad ka kudede elutegevuse reguleerimisel.

Autori arendatud ainete oluliseks omaduseks on stabiilsus bioloogilistes süsteemides. Lisaks saab ARC-sid märgistada fluorestsentsvärviga, mis omakorda laiendab ainete rakendusala, võimaldades neid kasutada haiguste biomarkerite analüüsil. Doktoritöö tulemusena tõestas Lavõgina, et ARC-d omavad perspektiivi uuringutes, mis on mõeldud selliste proteiinkinaaside kõrgendatud aktiivsusega seotud tõsiste haiguste raviks ja diagnostikaks nagu vähk, diabeet ja Alzheimeri tõbi .

Praegu otsib Lavõgina järeldoktori kohta, kaaludes Saksamaa ja Inglismaa vahel. «Kaks aastat olen kindlasti välismaal ja siis tagasi siia,» mõtleb ta praegu.

• Tweet