PM: Andres Metspalu: personaalne meditsiin – kui kaua tuleb veel oodata?

Igaühel on «oma» vähk ja «oma» diabeet! Selle tõttu ongi vaja personaalset meditsiini. On väga oluline teada, kuidas geneetiline varieeruvus on seotud inimese talitusega üldse, sealhulgas käitumisega. Eeldused teadmiste saamiseks on loodud ja järgnevad viis kuni kaheksa aastat toovad läbimurde, kirjutas Postimehes TÜ Eesti Geenivaramu direktor Andres Metspalu.

Üks kahest suurima mõjuteguriga teadusajakirjast ilmub USAs ja kannab nime Science (Teadus). Selle Euroopa võistleja on ajakiri Nature (Loodus).

Kui viimasest on palju juttu olnud seoses Eesti «genoomika tippkeskuse» teadlastega, kes seal ridamisi artikleid avaldanud, toob Science igal aastalõpul välja nn aasta läbimurde teaduses. 2007. aastal oli selleks inimese genoomi varieeruvus.

Nüüd küsis ajakiri Science, kui palju on inimese geneetiline varieeruvus seotud meie tervisega. Mitte tervisega üldse, vaid igaühe personaalse tervisega.

Arvestades sellega, et inimese genoomi nukleotiidide järjestus, mida kirjutatakse ainult nelja tähega – A C G T – avaldati juba seitse aastat tagasi ja selle «esimese» inimese genoomi järjestamiseks kulus kümme aastat ja ligi kolm miljardit USA dollarit, siis on küsimus igati õigustatud. Millal saab genoomis peituvat informatsiooni kasutada tegelikus elus meie tervise huvides?

Et mõista asja olemust, alustan natukene kaugemalt. Inimese genoomis (kõikides kromosoomides kokku) on ligikaudu 3 000 000 000 nukleotiidi (ikka neid samu A T C G) ja kuna meil  on igat kromosoomi kaks (üks emalt ja teine isalt), siis on ka nukleotiide kokku kuus miljardit.

Neist 20 miljonit on polümorfsed, st et ühel inimesel on ühes kindlas kromosoomi positsioonis näiteks nukleotiid «A», teisel inimesel aga samas kohas «T». Sellisest erinevusest sõltub näiteks, milline on veregrupp. Nii juhtubki, et kaks inimest erinevad omavahel ligikaudu 0,6–0,7 protsenti, st ülejäänud nukleotiidid on neil kõik identsed. Sellest 0,6–0,7 protsendist tulebki nüüd jutt.

Tänu neile varieeruvatele nukleotiididele olemegi üksteisest erinevad. Tänu neile näeme välja erinevad, tänu neile põeme erinevaid haigusi, tänu neile ei saa kõik suitsetajad kopsuvähki, tänu neile on mõned meist kurvameelsed, aga teised igati abivalmid, tänu neile toimivad mõnele meist ravimid paremini kui mõnele teisele, tänu neile on igaühel mingi anne teha midagi väga hästi. Vaja see ainult endas (või lapses) leida.

Igal üksikul inimesel on «oma» geneetilise varieeruvuse komplekt ja seda muuta ei saa. Ühemunaraku kaksikutel on see identne (mu kallid kolleegid, ärgem mingem siin väga detailseks!).

Veelgi enam, me anname selle edasi ka oma lastele, kuid et asi poleks väga hull, siis õnneks saab laps teise kromosoomi komplekti oma teiselt vanemalt, nii saab ta ka uusi variatsioone, mis avavad talle hoopis uusi võimalusi elus – näiteks eeldused klaverimänguks, matemaatika mõistmiseks või Tartu suusamaratoni võitmiseks.

Tänu sellistele geneetilistele variatsioonidele meie genoomis toimubki meie areng, evolutsioon ja kohastumine keskkonna muutustega. Ilma selleta oleksime juba ammu kadunud kui liik.

Genoomi variatsiooni uurimine ligikaudu 75 protsendi ulatuses sai võimalikuks alles kaks-kolm aastat tagasi seoses uue põlvkonna mikrokiipide tehnoloogia loomisega ja nende ühenukleotiidsete markerite andmebaasi koostamisega.

Praegu saab ühe mikrokiibiga analüüsida kuni viis miljonit nn ühenukleotiidset positsiooni (ikka need A, T, G C). Kuid nüüd on ühes positsioonis võimalik alati näha kahte nukleotiidi. Näiteks A või T, mis tulevad eri kromosoomidest, üks emalt teine isalt. Analüüsi saab teha üle terve genoomi, aega kulub kolm päeva.

Kuid need markerid on ikkagi sellised, mida esineb inimese genoomis küllalt sageli – vähemalt ühel kuni viiel protsendil inimestel. Meil on genoomis palju variante, mis esinevad palju harvemini, näiteks 0,1–1,0 protsendil. Kuid seda suurem mõju neil on.

Uurimiseks pole muud võimalust kui järjestada kogu genoom ning seda teed nüüd minnaksegi. Praegu kulub sellele nädal ja see polegi enam väga kallis. Ka Eestis on juba olemas teise põlvkonna DNA järjestajad ja sügisel tuleb neid veel juurde.

Seega hakkame uurima genoomi 100-protsendiliselt ega vaata enam üksikuid markereid. Kuidas on võimalik leida geneetilise varieeruvuse seost mõne haigusega või ükskõik millise inimese omadusega, näiteks pikkusega? Üks võimalus on koguda mitu tuhat ühe diagnoosiga haiget, näiteks diabeedihaiged, ja sama palju inimesi, kellel seda haigust pole (kontrollgrupp).

Seejärel analüüsime kõigil muutuvad nukleotiidid ehk markerid näiteks 700 000 positsioonis ja võrdleme haigete markerite mustrit teistega ehk kontrollidega. Selgub, et haigetel on mingis positsioonis mingi kindel markerite kombinatsioon, näiteks  A - G - T -, aga kontrollidel sellist mustrit pole.

Muude tunnuste osas olid need inimesed jaotunud juhuslikult, seepärast selline kindel markerite muster ainult haigetel viitab selgelt geenipiirkonnale, kust selle haiguse põhjust otsida. Teine võimalus on näiteks võtta inimesed, kes on hästi pikad ja võrrelda nendega, kes on lühikesed. Jällegi tulevad esile geenimarkerid, mille poolest need kaks gruppi erinevad ja jällegi saame teada geenid, mille tõttu mõned inimesed kasvavad pikemaks kui teised.

Sellisteks uuringuteks on tarvis geenivaramuid, DNA analüüsija järjestamise masinaid, geneetiliste markerite andmebaasi ja taibukaid teadlasi, kes sellest andmehulgast terad välja nopivad.

Neid uuringuid on tehtud viimastel aastatel palju ja ka TÜ Eesti Geenivaramu on sellesse oma panuse andnud. Kui näiteks viis aastat tagasi oli dia­beedi (jätame välja nn esimest tüüpi diabeedi) kohta teada ainult insuliini roll, siis nüüd on lisandunud veel ligi 30 geeni, mis avasid hoopis uued haiguse tekke mehhanismid. Peab aga kohe lisama, et see varieeruvus ja need tulemused on kehtivad populatsiooni tasemel – näiteks eestlastel, prantslastel jne. 

Iga üksiku inimese kohta ei ütle need tulemused veel midagi. Igat inimest on vaja eraldi uurida, kuid selle asemel et kontrollida kogu genoomi, saab nüüd vaadata ainult üksikuid kohti genoomis, mis pole enam kallis. See oleks justkui olukord, kus me teame, kus metsatukas seeni on, aga nende leidmiseks tuleb mets läbi käia.

Ka on neid üksikuid muutusi arstil parem mõista ja haigele selgitada. Geneetiline nõustamine muutub olulisemaks kõikide arstlike erialade juures. Seda ei saa enam teha geneetikud üksi. Kokkuvõttes avanevad ikkagi uued võimalused varaseks diagnostikaks ja täpsemaks raviks. Igaühel on «oma» vähk ja «oma» diabeet! Selle tõttu ongi vaja personaalset meditsiini.

Juba Lev Tolstoi ütles Anna Kareninas, et inimesed on õnnelikud kõik ühtemoodi, aga õnnetud on igaüks isemoodi. Ma arvan, et kirjanik eksis, sest oleme ka õnnelikud igaüks isemoodi! See, et praegu oskame seletada ainult mõnikümmend protsenti pärilikkusest geeni tasemel, näitab ainult seda, et asi on keerulisem, kui ma eespool kirjeldasin. Esiteks pole siiani analüüsitud harvemini esinevaid markereid, aga nende mõju on suurem kui sagedasti esinevatel.

Teiseks on genoomis peale ühenukleotiidsete markerite veel palju variatsioone, nagu geeni koopiaarvu muutused (kas null, üks, kaks või kolm ja enam geeni).

Kolmandaks on selgunud, et kuigi me diagnoosime inimesel näiteks jämesoolevähi, on selle tekkeks palju võimalusi ja tegelikult on igal haigel nn oma vähk.

Olulised on ka genoomi modifikatsioonid, nn epigeneetika, kus mõnedele nukleotiididele lisatakse keemiline «kaunistus» metüülgrupi või mingi muu sellisel kujul, mis omakorda mõjutab geenide funktsiooni.

Lõpuks selgus, et oluline on ka see, milline geenikoopia avaldub – kas isa- või emapoolne ja selgus, et need pole võrdsed! See on vana asi, aga et see on nii üldine ja sellest sõltub oluliselt nn tavaliste haiguste (vähk, südame haigused, diabeet, depressioon) geneetiline risk, selgus alles äsja Islandi rahvast uurides.

Meie oma geenivaramus on nüüd juba ligi 50 000 geenidoonorit, mis lubab selliseid küsimusi esitada ja neile ka vastuseid saada. Et neid probleeme lahendada, on vaja lõpuks iga inimese genoom järjestada. Ja kui tal on vähk, siis ka vähirakkude genoom. Selline uuring maksab sama palju kui väga hea kohviautomaat, aga varsti langeb hind tasemele, mida haigekassa hinnakirjas juba praegu ette tuleb.

Praegu pole veel võimalik haigusriske ennustada tasemel, mis aitaks perearstil otsustada, kas saata patsient tagasi koju rohelist teed jooma või hoopis kiirelt edasi eriarsti vastuvõtule. Aga see aeg tuleb varsti. Meil on juba küllaga näiteid, kus see on võimalik.

Näiteks tsütokroomi geen CYP2D6 puudub kümnel protsendil eurooplastel üldse, aga selleta ei muudeta kodeiini morfiiniks, mis on väga hea valuvaigisti. Näiteks üks rakupinna retseptor CCR5, mis on nagu antenn, mida aidsi tekitav viirus kasutab rakku tungimiseks, on 13 protsendil eestlastel alaesindatud.

Selle tõttu lükkub neil aidsi haiguse algus mitu aastat edasi (selle aja jooksul saab Mart Ustavil võib-olla valmis aidsivaktsiin), aga afroameeriklastel see hoopis kiirendab haiguse teket.

Seega tuleb geenivariante uurida igal rahval eraldi, aga õnneks piisab siin rahvana eurooplaseks olemisest. Euroopas ühendavad meid ka geenid, mitte ainult Schengeni viisaruum ja euroraha. Ligi veerand eestlastest on omandanud viimase 5000 aasta jooksul mutatsiooni, mis lubab meil (olen ka üks selline mutant!) juua värsket piima, ilma et kohe seedehäired tuleksid.

Miks see nii on? Kunagi ammu võis piim olla ainuke valgurikas toiduaine (põhjapõder leidis ka karmil talvel ikka midagi söögiks) ja need, kellel juhuslikult selline geenivariant oli, said kasvueelise. Jõid piima, kõht ei läinud lahti ja nad ei kaotanud sedagi vähest vedelikku ja valku, mis oli õnnestunud toiduga saada.

Pika aja peale selline mutatsioon levib, sest ellujääjaid on rohkem ja lapsi sünnib neil rohkem. See ongi looduslik valik.

Praegu see mutatsioon muidugi eelist ei anna, aga on juba uued variandid, mis annavad eelise olukorras, kus õhtusöök kell 8 on garanteeritud. On inimesi, kes ei talleta igat kalorit, mis neil päevas üle jääb. Hoolimata sellest, kui palju nad söövad või jalgpalli VAATAVAD, pulmaülikond läheb ikka veel lahedalt selga.

Kunagi ammu, kui polnud teada, millal järgmine antiloop õnnestub tabada, oli kalorite talletamine eelis. Mõnel pool maailmas on see ka nüüd veel eelis, aga rikastes õhtumaades tapab pikkamööda. Seega on väga oluline teada, kuidas geneetiline varieeruvus on seotud inimese tervise ja haigustega, inimese talitlusega üldse, sealhulgas käitumisega.

Eeldused teadmiste saamiseks on loodud ja lähemad viis kuni kaheksa aastat toovad läbimurde. Ka saavad perearstid andmebaasi iga geenidoonori kohta, et neid paremini ravida.

Täielikku mõistmist ei tule siiski kunagi, sest kõik muutub pidevalt. Seejuures muutub keskkond kiiremini kui meie genoom, mistõttu järgnevatel sadadel ja tuhandetel aastatel saame loota eelkõige juba praegu olemasolevatele geenivariantidele.

• Tweet